Sau khi hoàn tất, Indefatigable gia nhập Hạm đội Nhà Anh Quốc, và vị chỉ huy đầu tiên của con tàu là Thuyền trưởng Đại tá Hải quân Q. D. Graham. Nhiệm vụ đầu tiên của nó, hay nói đúng hơn là một cuộc thực tập, là một loạt các cuộc không kích nhắm vào chiếc thiết giáp hạm Đức Tirpitz trong các vũng biển tại Na Uy. Các cuộc không kích này không mấy thành công do hàng loạt các trục trặc về thiết bị.

Sau một giai đoạn vào ụ tàu nhằm sửa chữa các trục trặc, chiếc tàu sân bay mới lên đường vào ngày 19 tháng 11 năm 1944 hướng sang Viễn Đông để gia nhập Hạm đội Thái Bình Dương Anh Quốc như là soái hạm của Chuẩn Đô đốc Philip Vian (nguyên là thuyền trưởng của chiếc Cossack) đang chỉ huy đội tàu sân bay của Hạm đội này. Ông chuyển cờ hiệu của mình sang chiếc tàu sân bay Indomitable khi đi đến Colombo vào ngày 10 tháng 12 năm 1944.

Ngày 1 tháng 4 năm 1945, trong khi đang hoạt động hỗ trợ cho chiến dịch Okinawa, Indefatigable bị một máy bay tấn công cảm tử kamikaze đánh trúng đáy cấu trúc thượng tầng, khiến mười bốn người thiệt mạng. Nhờ lớp sàn đáp được bọc thép, Indefatigable đã có thể tiếp tục cất cánh và hạ cánh máy bay chỉ sau 5 giờ.

Indefatigable đã hiện diện trong buổi lễ ký kết chính thức việc Nhật Bản đầu hàng vô điều kiện trên thiết giáp hạm USS Missouri vào ngày 2 tháng 9 trong vịnh Tokyo. Sau đó nó tham gia vào việc hồi hương các tù binh chiến tranh Đồng Minh, và được sử dụng như một tàu quan sát trong các cuộc thử nghiệm bom nguyên tử tại Thái Bình Dương.

Nó được cho ngừng hoạt động sau chiến tranh, nhưng được cho tái hoạt động vào năm 1950 như một tàu huấn luyện. Sau khi được cho ngừng hoạt động lần cuối cùng vào tháng 9 năm 1954, Indefatigable bị tháo dỡ vào năm 1956.